在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已成为一线治疗方案。然而，尽管初始治疗效果显著，许多患者最终会因获得性耐药而出现病情进展。近年来，越来越多的研究表明，Hedgehog（Hh）信号通路在肿瘤的发生、发展及耐药机制中扮演着重要角色。本文将探讨Hedgehog信号通路在EGFR-TKIs敏感和耐药非小细胞肺癌细胞中的潜在作用及其可能的调控机制。

Hedgehog信号通路是一条高度保守的发育调控通路，主要由Sonic Hedgehog（Shh）、Indian Hedgehog（Ihh）和Desert Hedgehog（Dhh）三种配体激活。该通路的核心成分包括Patched（Ptch）、Smoothened（Smo）以及Gli转录因子家族。在正常组织中，Hh通路参与胚胎发育、组织再生和干细胞维持；而在肿瘤中，其异常激活常导致细胞增殖、侵袭和转移能力增强。

在EGFR突变型非小细胞肺癌中，EGFR-TKIs通过阻断EGFR的自磷酸化和下游信号传导，有效抑制肿瘤生长。然而，部分患者在接受治疗后会出现耐药现象，其中部分机制与Hedgehog信号通路的异常激活有关。研究表明，在EGFR-TKIs耐药的细胞模型中，Hh通路的活性显著升高，提示其可能在耐药过程中发挥关键作用。

进一步的研究发现，Hedgehog信号通路的激活可能通过多种机制促进EGFR-TKIs耐药。例如，Hh通路可上调某些与细胞存活相关的基因表达，如Bcl-2和Mcl-1，从而增强肿瘤细胞的抗凋亡能力。此外，Hh通路还可能通过促进上皮-间质转化（EMT）过程，增加肿瘤细胞的侵袭性和转移潜能。这些变化使得肿瘤细胞对EGFR-TKIs的敏感性降低，进而导致治疗失败。

值得注意的是，Hedgehog信号通路与EGFR信号通路之间可能存在相互调控关系。一些研究指出，EGFR-TKIs的使用可能间接影响Hh通路的活性，而Hh通路的激活也可能反馈调节EGFR信号，形成复杂的信号网络。这种交叉调控可能是导致耐药的重要因素之一。

针对Hedgehog信号通路的靶向治疗策略正在成为克服EGFR-TKIs耐药的新方向。目前已有多种Hh通路抑制剂进入临床试验阶段，如Vismodegib和Sonidegib等。这些药物在体外实验和动物模型中显示出一定的抗肿瘤活性，并能逆转部分EGFR-TKIs耐药细胞的耐药表型。因此，联合应用Hh通路抑制剂与EGFR-TKIs可能为耐药患者提供新的治疗选择。

综上所述，Hedgehog信号通路在EGFR-TKIs敏感和耐药非小细胞肺癌细胞中具有重要的生物学意义。深入研究其在耐药过程中的作用机制，不仅有助于揭示肿瘤耐药的分子基础，也为开发新的联合治疗策略提供了理论依据。未来，随着更多临床研究的开展，Hedgehog信号通路有望成为非小细胞肺癌精准治疗的重要靶点之一。